La saison 2010-11 a vu Casteddu assurer une confortable 14e place en Serie A, traversant une saison mouvementée marquée par un changement d'entraîneur en milieu de saison, de Pierpaolo Bisoli à Roberto Donadoni. Le meilleur buteur de l'équipe était Alessandro Matri, qui a inscrit 11 buts cruciaux avant son départ en janvier pour la Juventus. Ancrée par le capitaine Daniele Conti et marquée par l'émergence du dynamique Radja Nainggolan, la saison reste mémorable pour une spectaculaire victoire 5-1 à domicile contre la Roma et une écrasante défaite 4-1 infligée aux champions de l'AC Milan lors de la dernière journée, démontrant la capacité de l'équipe à surprendre.