La saison 2010-11 fut une campagne de déception et de dévastation pour la Sampdoria, les Blucerchiati terminant à une 18e place catastrophique en Serie A, ce qui entraîna une relégation dramatique en deuxième division. Cet échec catastrophique fut un revirement brutal par rapport au succès de la saison précédente et fut précipité par les départs cruciaux en janvier des joueurs vedettes Antonio Cassano et de l'attaquant prolifique Giampaolo Pazzini, dont les 6 buts en championnat (aux côtés des 6 de Nicola Pozzi) n'ont pas suffi à sauver l'équipe. Jalonnée de changements d'entraîneur et d'une élimination précoce des barrages de la Ligue des Champions, elle reste un chapitre douloureux et marquant qui a vu le club historique perdre son statut en première division.